Articolo a cura di:
Francesco Bertoldo
Malattie del Metabolismo
Scheletrico e Minerale
Medicina d’Urgenza
Dipartimento di Medicina
Università di Verona
Le Linee Guida italiane guidano l’appropriatezza nella gestione del rischio di MRONJ
INTRODUZIONE
L’osteonecrosi delle ossa mascellari/mandibolari (Medication Related Osteonecrosi of Jaw, MRONJ) è una evenienza clinicamente rilevante ed invalidante in chi assume farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo (AR) il cui rischio è discretamente elevato in oncologia e veramente molto rara nei pazienti trattati per osteoporosi. In realtà è una delle principali motivazioni per cui i pazienti con rischio di frattura scelgono di non assumere la terapia o vengono consigliati di sospenderla.
Obiettivo dell’articolo Recentemente sono state pubblicate Linee Guida italiane sulla gestione del rischio di MRONJ. L’obiettivo è indicare brevemente cosa è appropriato e cosa non lo è limitandoci al paziente con osteoporosi in terapia con bisfosfonati (BPs) e denosumab (DNB). Cos’è l’MRONJ L’osteonecrosi della mandibola indotta da farmaci (MRONJ) non è una necrosi indotta direttamente dai farmaci anti-riassorbitivi ma è un’osteomielite sostenuta da germi che per di più sono comuni commensali del cavo orale. Il trigger clinico è spesso un intervento odontoiatrico invasivo (estrazione, implantologia, trapianto osseo, cura canalare) ma talvolta può essere l’evoluzione di una infezione odontogena non trattata o di un traumatismo gengivale (in portatori di protesi mobili). Sono stati ipotizzati numerosi meccanismi patogenetici che concorrono ma quello più documentato è la soppressione del rimodellamento osseo che ritarda i processi di guarigione (e l’angiogenesi)1. Sarà quindi tanto più probabile che si verifichi in pazienti con un alto rischio infettivo, con salute orale compromessa, con cattiva igiene orale e che assume dosi elevate di anti-riassorbitivi. Questo spiega l’elevato rischio di MRNOJ nei pazienti neoplastici rispetto ai pazienti osteoporotici.
Tutti i pazienti in terapia con antiriassorbitivi sono a rischio di MRONJ?
Secondo le Linee Guida SIMPO/SICMF*2, una delle cose più appropriate nella gestione del rischio di MRONJ è suddividere i pazienti in livelli di rischio in base a semplici criteri. La definizione del livello di rischio permetterà di definire cosa è appropriato fare e cose lo è meno. Non è quindi corretto considerare tutti i pazienti che assumono un anti-riassorbitivo con un approccio standard uguale per tutti. I pazienti potranno essere classificati in base al rischio in tre categorie. (Figura 1) Il primo livello (definito “R0”) è caratterizzato da un rischio di MRONJ simile a quello della popolazione generale. Sono pazienti in terapia con BPs orali o endovena o DNB per meno di 3 anni. Il secondo livello, definito “Rx”, comprende soggetti con un rischio modicamente maggiore di MRONJ alla popolazione generale sebbene nettamente inferiore a quella dei soggetti con metastasi ossee. Sono pazienti che assumono anti-riassorbitivi per più di 3 anni oppure, oppure presentano altri fattori di rischio (terapia steroidea cronica, immunosoppressori o immunodeficienza, diabetici). Infine il grado di rischio maggiore (“R+”) è per i pazienti affetti da malattia metastatica ossea o mieloma. Questi pazienti affrontano schemi terapeutici con bisfosfonati endovena o denosumab che non sono comparabili a quello utilizzati nell’osteoporosi (per esempio denosumab 120 mg/mese rispetto a 60 mg/6 mesi oppure ac zoledronico 4 mg/mese rispetto 5 mg/ 12-18 mesi) e richiederanno protocolli ben consolidati di prevenzione primaria della MRONJ. * Società Italiana Patologia e Medicina Orale; Società Italiana Chirurgia Maxillofacciale
I farmaci antiriassorbitivi sono tutti uguali?
I farmaci anti-riassorbitivi riducono il turnover osseo inibendo gli osteoclasti, aumentando la massa ossea e conseguentemente riducendo il rischio di fratture da fragilità. I BPs sebbene con qualche differenza, permangono nello scheletro per un periodo più o meno lungo anche dopo la sospensione3. Il denosumab (Dmab) è l’altro efficace inibitore del riassorbimento osseo ed è ad alta efficacia antifratturativa. È un anticorpo monoclonale che inibisce il sistema RANK/RANKL. A differenza dei bisfosfonati non avendo affinità per il tessuto osseo non si accumula e l’effetto non persiste alla fine della dose, anzi il turnover riprende molto rapidamente (effetto rebound)4. In merito al rischio di sviluppare MRONJ, non esistono differenze significative tra Dmab e BP così come non vi sono differenze significative nel timing di insorgenza5. Il rischio di sviluppare MRONJ non dipende pertanto dalla tipologia del farmaco assunto, quanto dalla posologia, dalla durata del trattamento e dalle comorbidità del paziente.2,5
Cosa è appropriato fare per prevenire la MRONJ
Nei pazienti R0 e Rx è appropriato mantenere una regolare igiene orale ogni 6 mesi e entro i primi 6 mesi è raccomandata una visita odontostomatologica5. I pazienti con categoria di rischio R0 possono sottoposti a procedure odontoiatriche invasive (estrazioni, implantologia, cure canalari etc.) urgenti con le stesse modalità di una persona non in terapia con anti-riassorbitivi. La sospensione dei farmaci andrà applicata solamente per i soggetti nelle categorie di rischio Rx allo scopo di evitare il ritardo di guarigione della mucosa gengivale. Nei pazienti RX la terapia con BP orali può essere sospesa 1 settimana prima della procedura odontoiatrica e ripresa dopo la completa guarigione della mucosa di solito 4-6 settimane dopo la procedura. 2,5 Nei pazienti Rx trattati con denosumab per oltre i 3 anni le procedure odontoiatriche dovrebbero essere programmate a fine dose ( sesto mese dall’ultima iniezione) posticipando la somministrazione di 30-45 gg, creando una “finestra di sicurezza”, senza comprometterne l’efficacia terapeutica6. E’ appropriato infine che la terapia antibiotica (amoxi/clavulanato+ metronidazolo per 10 gg) venga prescritta unicamente per interventi invasivi dento/alveolari o su osso mascellare/ mandibolare in pazienti nella categoria di rischio RX. (TAB 1)
Cosa non è appropriato fare per prevenire la MRONJ
Non è appropriato sospendere la terapia con anti-riassorbitivi in tutti i pazienti e prescrivere a tutti la terapia antibiotica perchè non vi è evidenza che ciò prevenga la MRONJ. Nei pazienti R0 non è mai appropriata la sospensione della terapia con anti-riassorbitivi2,5. Nei soggetti R0 inoltre non è appropriato neppure la terapia antibiotica prolungata per qualunque tipo di intervento odontoiatrico2. Inoltre non è appropriato secondo le Linee Guida SIMPO/SICMF presentare l’implantologia controindicata in pazienti (R0 e RX) in terapia con anti-riassorbitivi, anche se in alcune condizioni andranno valutate opzioni alternative2,5. (Tabella 1)
